科技日报记者 王春 通讯员 黄艾娇
一种栖息于东非地下的啮齿类动物裸鼹鼠何以能长寿不衰？原来，它们能通过一种关键的胞质DNA传感器——cGAS蛋白的适应性演化，将人类细胞中的DNA修复抑制因子转化为修复增强因子，这为抗衰老干预提供新靶点。10月10日，同济大学生命科学与技术学院、附属妇产科医院毛志勇教授团队的这一科学发现在线发表于国际顶级学术期刊《科学》。
中国已步入老龄化社会，揭示长寿的奥秘是实现健康老龄化目标的关键。既往研究表明，DNA修复能力是决定物种寿命的关键因素之一。近年来，学界开始尝试从非经典的长寿模式生物中探寻衰老与长寿的调控机制。裸鼹鼠寿命可接近40年，且对多种疾病展现出高度抵抗力，因此成为长寿研究的理想模型。尽管已有研究证实裸鼹鼠具有强大的基因组稳定性维持能力，但其背后的特异性分子调控机制尚不清晰。
2018年，毛志勇教授团队与同济大学医学院、附属上海市肺科医院戈宝学教授团队合作发现人类cGAS蛋白在DNA损伤后会入核并抑制同源重组修复，导致基因组不稳定。基于此合作研究，研究团队发现裸鼹鼠cGAS的功能发生颠覆性逆转——它可显著提升同源重组修复效率。
团队利用前期开发的DNA修复报告系统对关键区段及功能位点进行筛选，最终锁定了裸鼹鼠cGAS的C端结构域中4个进化特异的氨基酸介导了这种功能的逆转。突变裸鼹鼠cGAS的上述位点导致其功能丢失；而将这4个位点引入人类cGAS，可消除其对同源重组修复的抑制。团队随后开展大量实验，深入揭示了上述4个位点调控同源重组修复的分子机制。
cGAS序列的改变是否有助于裸鼹鼠的长寿？团队成员发现，表达裸鼹鼠cGAS蛋白不仅显著降低细胞衰老，还可以延缓果蝇肠道、运动及生殖能力随年老而来的衰退。最振奋人心的是，裸鼹鼠cGAS可明显延长果蝇的寿命。而将4个位点突变引入人类cGAS，可逆转其对细胞及个体衰老的促进作用。团队成员还发现，裸鼹鼠cGAS的过表达有助于抵抗小鼠多器官衰老，降低系统炎症并延长其健康寿命。
此项研究探索裸鼹鼠独特的DNA修复机制及其与长寿的关联，有望为实现“老而不衰”的目标提供新线索。
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